Total Sintesis Senyawa Mitomycin

Total Sintesis Senyawa Mitomycin

Mitomycin adalah antibiotik turunan aziridine yang merupakan hasil isolasi dari Streptomyces caespitosus atau Streptomyces lavendulae. Mitomycin C merupakan penyambung silang DNA yang kuat.

Terdapat dua jenis mitomycin yang telah diisolasi dari Streptomyces caesipitorus, yaitu:

Mitomycin merupakan senyawa yang dapat digunakan sebagai obat anti kanker. Mekanisme reaksinya adalah mitomycin berikatan dengan DNA tumor sehingga replikasi DNA dari tumor akan terganggu dan lama kelamaan akan mati.

Berikut ini adalah mekanisme reaksinya : 

Tahap 1 Mitomycin C direduksi yang berfungsi untuk melindungi gugus fungsi karbonil sehingga strukturnya berubah menjadi ; O karbonil (atas) menjadi elektropositif dan PEB nya berdelokalisasi pada cincin siklik, serta O karbonil (bawah) menjadi OH.

Tahap 2 terjadi pelepasan –OMe dari struktur menjadi meoh sehingga electron berdelokalisasi pada cincin siklik membentuk ikatan rangkap

Tahap 3 struktur Mitomycin mengalami reaksi alkilasi oleh DNA tumor

Tahap 4 DNA membentuk siklisasi dan melepas gugus –OCONH₂

Tahap 5 terjadi reaksi oksidasi untuk mendapatkan gugus karbonil pada struktur awalnya

Senyawa mitomycin dapat disintesis di laboratorium dengan menggunakan pendekatan kishi, dimana pada pendekatan kishi ini, menyatakan bahwa mitomycin dapat disintesis menggunakan precursor sederhana yang awalnya terdiri dari orto-dimetoksi toluene.

Berikut ini adalah mekanisme reaksi pendekatan kishi senyawa mitomycin :

Mekanisme reaksi sintesis senyawa mitomycin berdasarkan pendekatan khisi-nya:

a. Pembentukan senyawa intermediet aromatic

Jika dijabarkan mekanisme reaksinya menjadi:

Tahap I

TiCl₂ merupakan katalis asam (aseptor) dari dikloro metoksi metana, sehingga menyebabkan O menjadi rangkap dan akan mendesak metil lepas dan terbentuk aldehid. Gugus metoksi pada senyawa orto-diklorotoluena merupakan pengarah orto-para sehingga substituen dikloro metoksi metana tersubstitusi orto.

Tahap II

Pada tahap ini digunakan reagen mCPBA (metacloroperoksibenzoit acid) yang merupakan reagen yang mudah menjadi radikal. Karena berikatan dengan suatu radikal, sehingga menyebabkan senyawa yang terbentuk  menjadi radikal pula, seperti pada gambar dibawah ini :

Selanjutnya, radikal-radikal tersebut akan bereaksi dan membentuk senyawa seperti ini :

Tahap III

Terjadi 3 step pada tahap ini, yaitu pada tahap pertama menggunakan reagen NaOMe, tahap kedua menggunakan reagen MeOH yang akan menghasilkan senyawa ester dan tahap yang ketiga menggunakan air untuk menghidrolisis ester dan akan menghasilkan gugus hidroksi atau senyawa orto-dimetoksi meta-hidroksi toluene. 

Tahap IV

Pada tahap ini terjadi reaksi substitusi elektrofilik dari 3-bromo-1-propena, H yang terikat pada O akan berikatan dengan Br^- sehingga propena akan tersubstitusi pada O. 

Tahap V

Terjadi delokalisasi pada tahap ini yang akan membentuk keton dan selanjutnya terjadi reaksi reduksi yang menghasilkan senyawa 2,6-dimetoksi-3-hidroksi-4-alil-toluena. Setelah terbentuk senyawa 2,6-dimetoksi-3-hidroksi-4-alil-toluena maka akan terjadi beberapa reaksi seperti gambar dibawah ini : 

Tahap VI

Tahap VII

mengunakan Zn sebagai reduktornya

Tahap VIII

Dimasukkan N-benzilamin (Bn) yang berfungsi sebagai gugus pelindung pada hidroksi.

Tahap IX

Pembentukkan epoksida dari dioksan, dapat dilihat pada gambar.

Tahap X

Cincin epoksida membuka dan disubstitusi olen CH₃CN dan menyebabkan O kekurangan elektron sehingga ditambahkan CrO₃^- sehingga menghasilkan keton.

         b. Pembentukan cincin medium 

         Tahap I

         Terjadi reaksi substitusi –OMe. 

         Tahap II

         CN direduksi oleh LAH menjadi NH₂ 

          Tahap III 

     Gugus pelindung Bn dihilangkan dengan menggunakan katalis Pd, karbon digunakan untuk menyerap air dan methanol digunakan untuk mengasamkan. Dapat dilihat seperti gambar.

        Tahap IV

      Mengoksidasi senyawa yang telah didapat dengan menggunakan metanol sebagai pelarutnya, reaksinya seperti gambar:

a.                   c. Siklisasi transannular

T      Terbentuk cincin siklik baru dari gugus NH dengan 2 tahap, tahapan yang pertama dengan menggunakan MeOH dan SiO₂ dan tahapan yang kedua dengan menggunakan gugus S-Me dan Et₃N. 

Reaksi siklisasi melalui jalur pertama dengan menggunakan MeOH dan SiO_2.

Daftar Pustaka :

http://dokumen.tips/documents/sintesis-senyawa-organik.html

https://inaoncologypharmacist.wordpress.com/2014/01/24/perbedaan-masing-masing-obat-kemoterapi/

amida, amina dan karbamat sebagai gugus pelindung ^^

Gugus Pelindung Amina, Amida dan Karbamat

Gugus pelindung amina. Amina merupakan senyawa organik dan gugus fungsional yang terdiri dari senyawa atom nitrogen dengan pasangan sendiri. Amina merupakan derivatif amoniak. Biasanya dipanggil amida dan memiliki berbagai kimia yang berbeda. Yang termasuk amina adalah asam amino, amino biogenik, trimetilamina, dan anilina.

Senyawa amina organik merupakan senyawa organik yang mengandung atom-atom nitrogen trivalen, yang terikat pada satu atom karbon atau lebih: RNH₂, R₂NH atau R₃N. Ikatan dalam suatu amina organik beranalogi dengan ikatan dalam ammonia: suatu atom nitrogen sp3 yang terikat pada tiga atom atau gugus lain (H atau R) dan dengan sepasang elektron bebas dalam orbital sp₃ yang tersisa. Pasangan elektron bebas membentuk ikatan sigma ke-empat. Bentuk kation beranalogi dengan ion ammonium. Pasangan elektron dalam ammonia atau suatu anima yang terikat, dapat disumbangkan kepada atom, ion atau molekul yang kekurangan elektron.

Dalam larutan air, amina bersifat basa lemah dan dapat menerima sebuah proton dari air, dalam suatu reaksi asam-basa yang reversibel. Amina atau alkil amina sebagai basa lemah, direaksikan dengan derivat asam karboksilat, terutama dalam bentuk klorida asam akan bereaksi menghasilkan suatu amida. Gugus amina (-NH₂) yang terikat pada gugus karbonil (-CO-) disebut gugus amida (-CO-NH₂).

Amida mempunyai nitrogen trivalen, terikat pada gugus karbonil. Pemberian nama amida dari nama asam kerboksilat sebagai induknya, dengan mengubah imbuhan asam .... -oat (atau –at) menjadi amida. Amida dengan substituen alkil pada nitrogen diberi tambahan N-alkil di depan namanya, dengan N merajuk pada atom nitrogen.

Berikut adalah gugus pelindung dari amina:

Tingkat kebasaan suatu amina mempengaruhi masuknya suatu gugus pelindung. Misalkan suatu amina primer mengikat gugus phenil, hal ini mengakibatkan sifat kebasaan amina menurun karena terjadinya delokalisasi electron, oleh karena itu gugus pelindung seperti Benzyl tidak selektif jika digunakan akibat terjadinya delokalisasi elektron tersebut, maka dibutuhkan gugus pelindung yang lebih selektif dalam memproteksi gugus amina tersebut. Gugus pelindung tersebut adalah gugus asetil yang mengakibatkan amina membentuk amida.

Gugus pelindung imida dan amida: Kelompok ftalimida telah berhasil digunakan untuk melindungi gugus amino. Pembelahan dari N-alkilftalimida (1,81) mudah dilakukan dengan hidrazin, dalam larutan panas atau dalam dingin untuk waktu yang lama untuk memberikan 1,82 dan amina. Basa-katalis hidrolisis N-alkilftalimida 1.81 juga memberikan yang sesuai amina.

Gugus pelindung karbamat (uretan): Gugus pelindung asam amino paling baik yaitu diperoleh dari pembentukan gugus pelindung karbamat (uretan). Karbamat yang dibuat dari amina dengan metode sebagai berikut :

Misalnya, gugus pelindung uretan seperti benziloksikarbonil (Cbz), tetrabutoxycarbonyl (Boc) dan (fluorenylmethoxy) karbonil (Fmoc) mudah diperkenalkan sebagai berikut.

http://s3.amazonaws.com/academia.edu.documents/31470960/Sintesis_Organik.pdf

Warren, Stuart.1983. Penciptaan Sintesis Organik. Yokyakarta: Gadjha Mada University Press

GUGUS PELINDUNG

GUGUS PELINDUNG

 

OLEH : Susi Noer Cahyati

 

    Apa yang dimaksud dengan gugus pelindung ? 

Gugus pelindung adalah gugus fungsi yang biasa digunakan untuk melindungi gugus tertentu supaya tidak turut bereaksi dengan suatu pereaksi / pelarut selama proses sinteis berlangsung, sehimgga gugus pelindung sama dengan kata dasarnya berfungsi untuk melindungi.

       

contoh dari aplikasi gugus pelindung 

sintesis alcohol dari ketoester 

     

keterangan: Ester t-butil  sangat mudah dihidrolisis dalam suasana asam. Ester merupakan gugus     pelindung yang baik untuk melindungi alkohol dari asam

Gugus Metoksi Metil (MOM) adalah salah satu gugus yang baik untuk melindungi kelompok  alcohol dan fenol. MOM eter dapat dibuat dari alkohol atau fenol dengan MOMCl (Metoksi Metil Clorida) atau  MOMOAc (Metoksi Metil Asetat).

Deproteksi adalah penghilangan atau reduksi gugus pelindung menjadi gugus fungsi awal yang dilindungi.

Syarat Pemilihan gugus pelindung yang baik :

• 1 Mudah dimasukan dan dihilangkan.

• 2 Tahan terhadap reagen yang akan menyerang gugus fungsional yang tidak terlindungi.

• 3 Stabil dan hanya bereaksi dengan pereaksi khusus untuk mengenbalikan gugus fungsi aslinya.

• 4 Gugus pelindung seharusnya tidak mengganggu reaksi yang dilakukan sebelum dihapus.

Penghilangan gugus pelindung dapat terjadi karena :

1.      Solvolisis dasar penguraian oleh pelarut

Contoh : Hidrolisis, Alkoholisis

2.      Hidrogenolisis

3.      Logam berat

4.      Ion fluoride

5.      Fotolitik

6.      Asam / basa

7.      Elektrolisis

8.      Eliminasi reduktif

9.      β-eliminasi

10.  Oksidasi

11.  Substitusi nukleofilik

12.  Katalisis logam transisi

13.  Enzim

 sumber :

http://andikaphewhe.blogspot.co.id/2014/07/sintesis-organik-  gugus-pelindung.html

Warren, Stuart.1981. Sintesis Organik Pendekatan Diskoneksi. Yogyakarta: Gajah Mada University Press.

Warren, Stuart.1931. Sintesis Periptaan Sintesi Organik. Yogyakarta: Gajah Mada University Press.