Total Sintesis Senyawa Mitomycin

Total Sintesis Senyawa Mitomycin

Mitomycin adalah antibiotik turunan aziridine yang merupakan hasil isolasi dari Streptomyces caespitosus atau Streptomyces lavendulae. Mitomycin C merupakan penyambung silang DNA yang kuat.

Terdapat dua jenis mitomycin yang telah diisolasi dari Streptomyces caesipitorus, yaitu:

Mitomycin merupakan senyawa yang dapat digunakan sebagai obat anti kanker. Mekanisme reaksinya adalah mitomycin berikatan dengan DNA tumor sehingga replikasi DNA dari tumor akan terganggu dan lama kelamaan akan mati.

Berikut ini adalah mekanisme reaksinya : 

Tahap 1 Mitomycin C direduksi yang berfungsi untuk melindungi gugus fungsi karbonil sehingga strukturnya berubah menjadi ; O karbonil (atas) menjadi elektropositif dan PEB nya berdelokalisasi pada cincin siklik, serta O karbonil (bawah) menjadi OH.

Tahap 2 terjadi pelepasan –OMe dari struktur menjadi meoh sehingga electron berdelokalisasi pada cincin siklik membentuk ikatan rangkap

Tahap 3 struktur Mitomycin mengalami reaksi alkilasi oleh DNA tumor

Tahap 4 DNA membentuk siklisasi dan melepas gugus –OCONH₂

Tahap 5 terjadi reaksi oksidasi untuk mendapatkan gugus karbonil pada struktur awalnya

Senyawa mitomycin dapat disintesis di laboratorium dengan menggunakan pendekatan kishi, dimana pada pendekatan kishi ini, menyatakan bahwa mitomycin dapat disintesis menggunakan precursor sederhana yang awalnya terdiri dari orto-dimetoksi toluene.

Berikut ini adalah mekanisme reaksi pendekatan kishi senyawa mitomycin :

Mekanisme reaksi sintesis senyawa mitomycin berdasarkan pendekatan khisi-nya:

a. Pembentukan senyawa intermediet aromatic

Jika dijabarkan mekanisme reaksinya menjadi:

Tahap I

TiCl₂ merupakan katalis asam (aseptor) dari dikloro metoksi metana, sehingga menyebabkan O menjadi rangkap dan akan mendesak metil lepas dan terbentuk aldehid. Gugus metoksi pada senyawa orto-diklorotoluena merupakan pengarah orto-para sehingga substituen dikloro metoksi metana tersubstitusi orto.

Tahap II

Pada tahap ini digunakan reagen mCPBA (metacloroperoksibenzoit acid) yang merupakan reagen yang mudah menjadi radikal. Karena berikatan dengan suatu radikal, sehingga menyebabkan senyawa yang terbentuk  menjadi radikal pula, seperti pada gambar dibawah ini :

Selanjutnya, radikal-radikal tersebut akan bereaksi dan membentuk senyawa seperti ini :

Tahap III

Terjadi 3 step pada tahap ini, yaitu pada tahap pertama menggunakan reagen NaOMe, tahap kedua menggunakan reagen MeOH yang akan menghasilkan senyawa ester dan tahap yang ketiga menggunakan air untuk menghidrolisis ester dan akan menghasilkan gugus hidroksi atau senyawa orto-dimetoksi meta-hidroksi toluene. 

Tahap IV

Pada tahap ini terjadi reaksi substitusi elektrofilik dari 3-bromo-1-propena, H yang terikat pada O akan berikatan dengan Br^- sehingga propena akan tersubstitusi pada O. 

Tahap V

Terjadi delokalisasi pada tahap ini yang akan membentuk keton dan selanjutnya terjadi reaksi reduksi yang menghasilkan senyawa 2,6-dimetoksi-3-hidroksi-4-alil-toluena. Setelah terbentuk senyawa 2,6-dimetoksi-3-hidroksi-4-alil-toluena maka akan terjadi beberapa reaksi seperti gambar dibawah ini : 

Tahap VI

Tahap VII

mengunakan Zn sebagai reduktornya

Tahap VIII

Dimasukkan N-benzilamin (Bn) yang berfungsi sebagai gugus pelindung pada hidroksi.

Tahap IX

Pembentukkan epoksida dari dioksan, dapat dilihat pada gambar.

Tahap X

Cincin epoksida membuka dan disubstitusi olen CH₃CN dan menyebabkan O kekurangan elektron sehingga ditambahkan CrO₃^- sehingga menghasilkan keton.

         b. Pembentukan cincin medium 

         Tahap I

         Terjadi reaksi substitusi –OMe. 

         Tahap II

         CN direduksi oleh LAH menjadi NH₂ 

          Tahap III 

     Gugus pelindung Bn dihilangkan dengan menggunakan katalis Pd, karbon digunakan untuk menyerap air dan methanol digunakan untuk mengasamkan. Dapat dilihat seperti gambar.

        Tahap IV

      Mengoksidasi senyawa yang telah didapat dengan menggunakan metanol sebagai pelarutnya, reaksinya seperti gambar:

a.                   c. Siklisasi transannular

T      Terbentuk cincin siklik baru dari gugus NH dengan 2 tahap, tahapan yang pertama dengan menggunakan MeOH dan SiO₂ dan tahapan yang kedua dengan menggunakan gugus S-Me dan Et₃N. 

Reaksi siklisasi melalui jalur pertama dengan menggunakan MeOH dan SiO_2.

Daftar Pustaka :

http://dokumen.tips/documents/sintesis-senyawa-organik.html

https://inaoncologypharmacist.wordpress.com/2014/01/24/perbedaan-masing-masing-obat-kemoterapi/